Svůj první nákladní vůz představila v roce 1918. Krátce poté udělala společnost další velký krok k sériové výrobě vlastních nákladních automobilů – získala licenci na výrobu aut od automobilky Wolseley se sídlem ve Velké Británii. Tím také položila základ dlouhodobé spolupráce s řadou zahraničních společností.

Společnost vyrobila svůj první automobil v roce 1922. Navzdory poměrně ranému vývoji vozidla nebylo ještě zdaleka bezchybné. Po 13 letech technologického skoku a neustálého vylepšování produktů se společnost potýká s úkolem vyrobit autobus. Jejich prototyp z roku 1935 byl první svého druhu v Japonsku, vybavený vzduchovými brzdami a motorem umístěným pod podlahou.

O dva roky později a po několika fúzích a rozpadech byla založena společnost Tokyo Jidosha Kogyo Company, která znamenala výchozí bod pro budoucí aktivity společnosti Isuzu s důrazem na vývoj dieselových motorů. Koncem 40. let společnost dobře expandovala na trh středních a těžkých nákladních vozidel; přijalo jméno řeky Isuzu, což znamená „padesát zvonů zvonících v harmonii a oslavách“.

Pokud jde o „harmonii a oslavu“, zařízení Isuzu funguje v extrémních mrazech na japonské antarktické observační základně od roku 1955. O čtyři roky později společnost dodala světově první dvoutunový lehký nákladní vůz s řízením. postranní vzhled řady N. Růst přilákal investory, mezi nimi General Motors, se kterými společně vyráběla modely jako Buick Opel a Chevrolet Luv, první vozy Isuzu, které se dostaly na severoamerické trhy.

Další nárůst zájmu o Isuzu přiměl GM k posílení partnerství s japonským výrobcem automobilů a odemknutí průchodu na půdu USA. Americká společnost Isuzu Motors Inc. byla založena v roce 1983, aby pomohla společnosti v jejím vytouženém dobytí světa. V průběhu 80. let Isuzu sklidilo ve své domovině velký ohlas, protože bylo oceněno více než 20 trofejemi za dobrý design od japonského ministerstva mezinárodního obchodu a průmyslu. Výroba nákladních vozidel rovněž dosáhla hranice 3 milionů kusů, čímž překonala výrobce jako Daimler-Benz a společnost Isuzu se stala největším světovým výrobcem nákladních vozidel.

90. léta přinesla nové úspěchy uvedením modelů Trooper a Rodeo, které vyhrálo třikrát za sebou Alcan Winter Rally. Představení novějších vozidel, jako je Axiom, a lepší technologie, jako je společně vyvinutý vstřikovací systém Duramax, podporují Isuzu v udržení jeho výsadního postavení na americkém trhu. Společnost Isuzu, která je v současnosti součástí skupiny GM, stále patří mezi největší dodavatele středně těžkých nákladních vozidel a pick-upů. Kromě svého rozsáhlého zastoupení v USA a podílu na trhu je Isuzu široce známé pro své nízké ceny, přičemž cenová dostupnost je jedním z hlavních atributů jeho vozidel.